Alzheimer-Risikogen weist den Weg zu einem neuen Wirkstoffziel
Der größte genetische Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit steckt in einem einzigen Gen: APOE4. Neue Forschungsarbeiten suchen nach Wegen, dieses Risiko zu umgehen – ohne die Nebenwirkungen, die frühere Ansätze scheitern ließen.
Das Protein APOE4 beeinflusst, wie Fett im Gehirn transportiert wird und wie effizient Gehirnzellen schädliche Proteinablagerungen beseitigen. Damit APOE seine Funktion erfüllen kann, muss es mit Fettmolekülen beladen werden. Dieser Vorgang wird von einem Protein namens ABCA1 gesteuert. Beide Proteine werden durch einen Rezeptor im Zellkern reguliert, der als LXR (Leber-X-Rezeptor) bekannt ist.
LXR-Aktivatoren erhöhen den ABCA1-Spiegel und verbessern dadurch die APOE-Funktion. In Tiermodellen für Alzheimer und Arteriosklerose zeigen sie gute Wirkung. In klinischen Studien rufen sie jedoch eine erhebliche Nebenwirkung hervor: Die Leber beginnt, übermäßig viel Fett zu produzieren (hepatische Lipogenese). Das hat ihren Einsatz beim Menschen bislang verhindert.
Auf der Suche nach dem richtigen molekularen Profil
Die Forschenden, die ihre Ergebnisse in eLife veröffentlichen, entwickelten einen Assay, der zeigt, welche Ko-Proteine ein LXR-Aktivator im Zellkern anzieht oder abstößt. Diese Methode, genannt Coregulator-TR-FRET, ermöglicht es, Moleküle zu identifizieren, die ABCA1 aktivieren, ohne das Fettprodukionsprogramm der Leber einzuschalten. Bei der Testung einer Reihe strukturell verwandter Moleküle stellten sie eine große Bandbreite fest: Einige verhielten sich als vollständige Aktivatoren, andere als Teilaktivatoren, und manche blockierten den Rezeptor vollständig.
Auf dem Weg zu einer gezielteren Therapie
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es möglich sein könnte, LXR-Aktivatoren zu entwickeln, die ABCA1 in Gehirnzellen steigern, ohne die hepatische Fettproduktion zu beeinflussen. Ob ein solches selektives Molekül beim Menschen sicher und wirksam wäre, muss noch gezeigt werden. Aus einer Longevity-Perspektive ist diese Forschungsrichtung bedeutsam: APOE4 erhöht nicht nur das Alzheimer-Risiko, sondern beeinflusst auch die vaskuläre Alterung und den Fettstoffwechsel im höheren Lebensalter.