Das Gen, das das Alzheimer-Risiko verdreifacht, macht Neuronen jahrzehntelang vor den ersten Symptomen hyperaktiv
APOE4 ist der stärkste bekannte genetische Risikofaktor für Alzheimer. Doch was bewirkt das Gen im Gehirn, lange bevor die ersten Symptome auftreten? Eine neue Maausstudie zeigt, dass Neuronen schon Jahrzehnte früher schrumpfen und elektrisch überaktiv werden – und dass sich diese Störung teilweise rückgängig machen lässt.
Etwa 25 Prozent der Menschen tragen eine Kopie der Genvariante APOE4; zwei bis drei Prozent tragen zwei Kopien, was ihr Risiko erheblich erhöht. Trotz dieses enormen Einflusses auf das Alzheimer-Risiko ist bislang überraschend wenig darüber bekannt, was APOE4 auf zellulärer Ebene bewirkt – insbesondere in der langen, symptomlosen Phase, bevor die Erkrankung klinisch in Erscheinung tritt.
Forschende verglichen Mäuse, die das menschliche APOE4-Gen tragen, mit Mäusen, die APOE3 – die neutrale Variante – besitzen. Ihr Fokus lag auf dem Hippocampus, der Hirnregion, die für die Gedächtnisbildung entscheidend ist und zu den ersten Bereichen gehört, die bei Alzheimer betroffen sind. Das Ergebnis: Hippocampusneuronen von APOE4-Mäusen waren messbar kleiner und elektrisch hyperexzitabel – sie feuerten bereitwilliger und intensiver als normale Neuronen.
Die Verbindung zur Epilepsie
Diese Hyperexzitabilität ähnelt dem, was bei Epilepsie beobachtet wird – und diese Parallele ist kein Zufall. Seit Langem ist bekannt, dass Alzheimer-Patienten häufiger an Anfällen leiden und dass subtile epileptische Aktivität dem Ausbruch der Demenz vorausgehen kann. Die neuen Daten liefern einen möglichen Mechanismus: APOE4 senkt strukturell die Schwelle für neuronales Feuern, unabhängig von einer Anreicherung von Amyloid oder Tau.
Als spezifischer molekularer Auslöser gilt ein Kaliumkanalprotein namens Kv4.2, das normalerweise die elektrische Aktivität in Neuronen dämpft. Bei APOE4-Mäusen war dieser Kanal unteraktiv, wodurch die Neuronen dauerhaft näher an ihrer Feuerschwelle lagen. Als die Forschenden die Kv4.2-Funktion experimentell wiederherstellten, normalisierten sich die neuronalen Eigenschaften zumindest teilweise.
Früher eingreifen – ein überzeugendes Argument
Die Befunde haben zwei Implikationen. Erstens belegen sie, dass APOE4 die Gehirnbiologie aktiv verändert, noch bevor Symptome auftreten – ein starkes Argument für frühzeitiges genetisches Screening und präsymptomatische Interventionsstrategien. Zweitens benennen sie einen konkreten, greifbaren Mechanismus – die verminderte Kv4.2-Aktivität –, der möglicherweise pharmakologisch angreifbar ist.
Mit der Modulation von Kaliumkanälen gibt es bereits klinische Erfahrungen bei anderen neurologischen Erkrankungen. Ob sich das auf die APOE4-bedingte neuronale Dysfunktion beim Menschen übertragen lässt, ist bislang unbekannt. Doch die Aussicht, neuronale Schaltkreise in der frühesten Phase der Alzheimer-Pathologie zu stabilisieren – anstatt Amyloidschäden erst zu bekämpfen, nachdem sie sich bereits angehäuft haben –, stellt einen grundlegend anderen therapeutischen Ansatz dar. Ob er beim Menschen wirkt, ist die Frage, die nun beantwortet werden muss.