Kleine RNA-Moleküle können verhindern, dass ein Protein verklumpt – und das ist bedeutsam für ALS und Demenz
Bei ALS und einer Form der frontotemporalen Demenz verklumpt ein Protein namens TDP-43 in Nervenzellen und tötet diese ab. Forschende haben nun kurze RNA-Moleküle identifiziert, die diese Verklumpung verhindern können. Der zugrunde liegende Mechanismus war bislang unbekannt.
TDP-43 ist in der Neurologie aus den falschen Gründen bekannt. In gesunden Nervenzellen wandert es fließend zwischen Zellkern und Zytoplasma, hilft bei der Regulation der Geninformationsverarbeitung und erfüllt seine Funktion ohne Störung. Bei Patientinnen und Patienten mit ALS – amyotropher Lateralsklerose, der fortschreitenden Erkrankung, die Motoneuronen zerstört – sowie bei einem Subtyp der frontotemporalen Demenz verlässt TDP-43 den Zellkern und häuft sich in Form toxischer Aggregate im umgebenden Zellkörper an. Dieser Prozess ist irreversibel und für die betroffene Zelle tödlich.
Eine neue Studie in Science beschreibt eine unerwartete biologische Bremse für diesen Vorgang: kurze RNA-Moleküle, die als molekulare Chaperone wirken – ein biochemischer Begriff für Moleküle, die andere Moleküle begleiten und stabilisieren, um Fehlfunktionen zu verhindern. Diese kurzen RNAs binden an TDP-43 und halten es in einer Konformation, die einer Aggregation widersteht. Es handelt sich nicht um neuartige Moleküle; sie sind Teil der normalen Zellbiologie. Ihre spezifische Rolle dabei, TDP-43 am Verklumpen zu hindern, war jedoch bislang unbekannt.
Ein Schutzmechanismus, der im Krankheitsverlauf versagt
Die Forschenden zeigten, dass TDP-43 verstärkt aggregiert, wenn die Verfügbarkeit dieser RNA-Chaperone sinkt – was unter zellulärem Stress und in erkranktem Gewebe der Fall ist. Umgekehrt nahm die Aggregation ab und die Zellgesundheit verbesserte sich, wenn die Menge dieser RNA-Moleküle in Zellmodellen und in einem Tiermodell der Neurodegeneration künstlich erhöht wurde. Es handelt sich um einen Schutzmechanismus, der mit fortschreitender Erkrankung offenbar zusammenbricht.
Das macht den Befund therapeutisch interessant. ALS verfügt über kaum wirksame Behandlungsmöglichkeiten; die beiden zugelassenen Medikamente verlangsamen das Fortschreiten der Krankheit nur geringfügig. Ließe sich die Chaperon-Aktivität dieser RNA-Moleküle künstlich steigern – etwa durch synthetische RNA-Therapien oder durch die Anregung ihrer Produktion innerhalb von Zellen –, könnte das einen neuen therapeutischen Ansatz für eine Erkrankung eröffnen, die weitgehend unheilbar bleibt.
Vom Labor zur Behandlung: Die Lücke ist real
Die Übertragung in die klinische Praxis ist nicht trivial. Die Forschungsarbeiten wurden in Zellkulturen und einem Tiermodell durchgeführt, nicht am Menschen. RNA-Therapien sind grundsätzlich machbar – mRNA-Impfstoffe haben gezeigt, dass RNA in Zellen eingeschleust werden kann –, doch therapeutische RNA gezielt in Motoneuronen des Rückenmarks und des Hirnstamms zu bringen ist ein technisch weit komplexeres Problem als das Erreichen von Muskel- oder Immunzellen.
Zudem ist die TDP-43-Aggregation nur einer von mehreren pathologischen Prozessen bei ALS. Ob die Verhinderung der Aggregation ausreicht, um die Neurodegeneration aufzuhalten, oder sie lediglich verlangsamt, lässt sich aus dieser Studie allein nicht ableiten. Dennoch ist die Identifizierung eines körpereigenen Schutzmechanismus, der im Krankheitsverlauf versagt, ein bedeutsamer Schritt hin zum Verständnis dessen, was schiefläuft – und wo möglicherweise eingegriffen werden könnte.