BRCA-Mutationen verändern die Immunlandschaft von Lungentumoren
Menschen mit bestimmten krebsassoziierten Genmutationen sprechen manchmal besser auf Immuntherapien an. Neue Forschungsergebnisse erklären, warum: Defekte in zwei bekannten Genen verändern das Tumormikromilieu grundlegend.
BRCA1 und BRCA2 sind vor allem als Brustkrebsgene bekannt, spielen aber auch beim Lungenkrebs eine bedeutende Rolle. Was diese Gene innerhalb einer Zelle bewirken, hat weitreichende Folgen dafür, wie das Immunsystem auf einen Tumor reagiert. Die Forschenden, die ihre Ergebnisse in eLife veröffentlicht haben, untersuchten das Lungenadenokarzinom (eine Form von Lungenkrebs, die aus Drüsengewebe hervorgeht) mithilfe von Einzelzell-Sequenzierung – einer Methode, die die Aktivität einzelner Zellen kartiert.
BRCA1 und BRCA2 sind an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen durch einen Prozess namens homologe Rekombination beteiligt. Wenn diese Reparatur versagt, häufen sich DNA-Schäden an. Das destabilisiert die Zellen, zieht aber gleichzeitig die Aufmerksamkeit von Immunzellen auf sich.
Das Tumormikromilieu als Schlachtfeld
Jeden Tumor umgibt ein komplexes Netzwerk aus Zellen und Signalmolekülen, das als Tumormikromilieu bezeichnet wird. Dieses Milieu entscheidet maßgeblich darüber, ob Immunzellen den Tumor angreifen können oder daran gehindert werden. In Tumoren mit BRCA1/2-Mutationen verändern sich Zusammensetzung und Verhalten der T-Zellen in diesem Milieu. T-Zellen sind jene Immunzellen, die Tumorzellen direkt abtöten können.
Die Studie identifiziert spezifische Transkriptionsprogramme: Muster der Genaktivität, die sich zwischen BRCA-mutierten Tumoren und solchen ohne derartige Mutationen unterscheiden. Diese Muster beeinflussen, wie aktiv T-Zellen sind und wie gut sie den Tumor erkennen.
Bedeutung für die Immuntherapie
Immuntherapien helfen dem körpereigenen Immunsystem, Krebszellen wirksamer zu erkennen und zu bekämpfen. Ihre Wirksamkeit schwankt jedoch erheblich zwischen Patientinnen und Patienten. Diese Forschungsarbeit liefert eine molekulare Erklärung dafür, warum BRCA1/2-Mutationen beim Lungenkrebs mit besseren Immuntherapieergebnissen korrelieren. Das könnte Kliniker dabei unterstützen, gezielt jene Patienten auszuwählen, die am ehesten von dieser Behandlung profitieren.
Aus einer Langlebigkeitsperspektive ist Lungenkrebs einer der häufigsten altersbedingten Krebserkrankungen – eine bessere Patientenselektion wirkt sich daher unmittelbar auf das Überleben aus.