Leukämiezellen verstecken sich hinter einem Zuckermantel und werden so für das Immunsystem unsichtbar
Krebszellen sind wahre Meister der Tarnung. Doch Leukämiezellen beherrschen einen besonders raffinierten Trick: Sie hüllen sich in Zuckermoleküle, die dem Immunsystem aktiv ein Stoppsignal senden. Neue Forschungsergebnisse zeigen, wie dieser Schutzschild funktioniert – und wie er ausgehebelt werden kann.
Das Immunsystem erkennt fremde oder gefährliche Zellen mithilfe von Oberflächenrezeptoren – molekularen Sensoren, die ununterbrochen alles abtasten, womit sie in Berührung kommen. Eine Gruppe dieser Sensoren, die sogenannten Siglec-Rezeptoren, wird durch Sialinsäure aktiviert: ein bestimmter Typ von Zuckermolekül, der normalerweise die äußere Oberfläche gesunder Körperzellen bedeckt. Das Signal, das dabei übermittelt wird, lautet: ‘Das ist körpereigen – nicht anfassen.’ Ein eleganter Selbstregulationsmechanismus im gesunden Gewebe.
Leukämiezellen machen sich dieses System zunutze. Sie produzieren übermäßig viel Sialinsäure auf ihrer Oberfläche und installieren damit gewissermaßen einen gefälschten Ausweis, der sie als normal erscheinen lässt. Die Folge: T-Zellen und andere Immunzellen, die sich den Leukämiezellen nähern, empfangen über die Siglec-Rezeptoren ein Hemmsignal und ziehen sich zurück. Der Tumor wächst ungestört, geschützt durch einen biochemischen Schild, den das Immunsystem selbst aufgebaut hat – und den Krebszellen geschickt für sich vereinnahmt haben.
CD43: der Schlüssel zum Schutzschild
Die neue, in Science veröffentlichte Studie identifiziert ein bestimmtes Molekül als zentrales Element dieses Schutzschildes: CD43, ein Protein auf der Oberfläche weißer Blutkörperchen, das stark sialyliert ist, also dicht mit Sialinsäure bedeckt. Die Forschenden konnten zeigen, dass CD43 auf Leukämiezellen als aktive Bremse der Immunantwort wirkt: Es bindet an Siglec-Rezeptoren auf angreifenden T-Zellen und schaltet diese effektiv aus. Wurde die Sialylierung von CD43 chemisch oder genetisch blockiert, erholte sich die Immunantwort – Leukämiezellen wurden daraufhin deutlich effizienter erkannt und abgetötet.
Dieser Mechanismus könnte erklären, warum bestimmte Leukämieformen schlecht auf Immuntherapien ansprechen, die bei anderen Krebsarten gut wirken. Checkpoint-Inhibitoren – jene Immuntherapien, die die Behandlung von Melanomen und Lungenkrebs revolutioniert haben – greifen an anderen Hemmsignalwegen an. Der über CD43 und Siglec wirkende Glyko-Immunschild ist ein paralleles System, das bis jetzt weitgehend übersehen wurde.
Ein neuer Angriffspunkt für die Behandlung
Die Forschenden schlagen mehrere therapeutische Strategien vor. Ein Ansatz besteht darin, die Wechselwirkung zwischen sialyliertem CD43 und Siglec-Rezeptoren mithilfe von Antikörpern zu unterbinden. Ein anderer nutzt Enzyme namens Sialidasen, die die Sialinsäure von der Tumoroberfläche abspalten, den Schutzschild so demontieren und die Krebszellen dem Immunangriff schutzlos ausliefern. In Mausmodellen funktionierten beide Ansätze: Tumoren schrumpften, die Überlebensrate stieg.
Der Weg vom Mausmodell zur wirksamen Behandlung beim Menschen ist weit und von gescheiterten klinischen Studien gepflastert. Doch der konzeptionelle Fortschritt dieser Studie ist beachtlich: Sie zeigt, dass der Zuckermantel auf Krebszellen kein passives Merkmal ist, sondern ein aktiver und gezielter Mechanismus zur Immunumgehung. Aktive Mechanismen lassen sich grundsätzlich abschalten. Ob das auch in der klinischen Praxis gilt, werden die kommenden Jahre zeigen müssen.