Zwei natürliche Fettsäuren können seneszente Zellen abtöten – was das bedeutet
Senolytika, also Wirkstoffe, die gezielt gealterte und dysfunktionale Zellen eliminieren, gehören zu den meistbeachteten Ansätzen in der Alternsforschung. Die aussichtsreichsten Kandidaten waren bislang synthetische Verbindungen. Eine neue Studie rückt nun zwei natürlich vorkommende Fettsäuren in den Fokus, die offenbar dieselbe Aufgabe erfüllen.
Zelluläre Seneszenz bezeichnet den Zustand, in dem geschädigte oder gestresste Zellen aufhören, sich zu teilen, aber gleichzeitig den programmierten Zelltod verweigern. Mit der Zeit reichern sie sich in Geweben an und setzen kontinuierlich entzündliche Signalmoleküle frei – den sogenannten seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp, kurz SASP. Diese anhaltende chronische Entzündung wird ursächlich mit einer Vielzahl altersbedingter Erkrankungen in Verbindung gebracht: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Neurodegeneration, Stoffwechselstörungen und weitere.
Die Suche nach Verbindungen, die seneszente Zellen beseitigen können, ohne gesunde zu schädigen, hat bereits Dasatinib, Quercetin und Navitoclax als Senolytika-Kandidaten hervorgebracht. Doch alle gehen bei wirksamen Dosierungen mit Bedenken hinsichtlich Toxizität oder Nebenwirkungen einher. Vor diesem Hintergrund ist der neue Befund bemerkenswert: α-Eleostearinsäure (α-ESA) und ihr Methylester (α-ESA-me), beides mehrfach ungesättigte Fettsäuren natürlichen Ursprungs, zeigten senolytische Aktivität sowohl in Zellkulturen als auch in einem Mausmodell.
Die entscheidende Frage: Selektivität
Jeder Senolytika-Kandidat steht und fällt mit seiner Selektivität: Tötet er seneszente Zellen ab, ohne gesunde zu beeinträchtigen? In den Laborexperimenten induzierten beide Verbindungen Apoptose, also programmierten Zelltod, bevorzugt in seneszenten Zellen. Der Mechanismus scheint den mitochondrialen Signalweg des Zelltods einzubeziehen, wenngleich die genaue molekulare Abfolge noch nicht vollständig aufgeklärt ist. Im Mausmodell waren Gewebemarker der Seneszenz nach der Behandlung reduziert, was darauf hindeutet, dass der Effekt über die Petrischale hinausgeht.
Von der Fettsäure zur klinischen Anwendung: ein weiter Weg
α-ESA kommt natürlicherweise in Bittergurken und bestimmten Pflanzensamen vor. Das Molekül ist nicht neu, seine senolytischen Eigenschaften waren jedoch bislang unbekannt. Ob die im Labormodell erforderlichen Konzentrationen für einen senolytischen Effekt beim Menschen über Ernährung, Nahrungsergänzung oder eine pharmazeutische Zubereitung erreichbar sind, ist noch völlig offen. Bioverfügbarkeit, Stoffwechsel und mögliche Toxizität bei wirksamen Dosen müssen zunächst eingehend untersucht werden, bevor eine klinische Anwendung realistisch erscheint.
Die Studie erweitert dennoch das Suchfeld. Senolytische Aktivität galt bislang weitgehend als Domäne synthetischer niedermolekularer Verbindungen. Die Entdeckung, dass eine Klasse natürlich vorkommender Lipide – die zudem andere biologische Funktionen erfüllen, etwa bei der Membranzusammensetzung und der Zellsignalgebung – diese Aktivität aufweisen kann, eröffnet eine neue Richtung. Die übergeordnete Schlussfolgerung lautet: Die Biologie des Zelltods seneszenter Zellen könnte von Seiten angegangen werden, die bisher kaum erforscht wurden. Ob α-ESA letztlich zu einem therapeutisch einsetzbaren Wirkstoff wird oder eine Laborkuriosität bleibt, ist eine Frage, deren Antwort noch Jahre auf sich warten lassen wird.