Zwei natürliche Fettsäuren können seneszente Zellen abtöten – was das bedeutet
Senolytika – Wirkstoffe, die gezielt gealterte, dysfunktionale Zellen eliminieren – gehören zu den meistbeachteten Ansätzen in der Alternsforschung. Bislang standen synthetische Verbindungen im Mittelpunkt. Eine neue Studie rückt nun zwei natürlich vorkommende Fettsäuren ins Blickfeld, die offenbar dieselbe Wirkung entfalten.
Zelluläre Seneszenz bezeichnet den Zustand, in dem geschädigte oder gestresste Zellen aufhören, sich zu teilen, aber nicht absterben. Mit der Zeit reichern sie sich in Geweben an und setzen dauerhaft entzündliche Signalmoleküle frei – den sogenannten seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp, kurz SASP. Diese anhaltende niedriggradige Entzündung wurde ursächlich mit einer Vielzahl altersbedingter Erkrankungen in Verbindung gebracht: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Neurodegeneration, Stoffwechselstörungen und mehr.
Die Suche nach Verbindungen, die seneszente Zellen beseitigen können, ohne gesunde zu schädigen – Senolytika –, hat bereits Dasatinib, Quercetin und Navitoclax als Kandidaten hervorgebracht. Doch alle gehen mit Bedenken hinsichtlich Toxizität oder Nebenwirkungen bei wirksamen Dosen einher. Vor diesem Hintergrund ist der neue Befund bemerkenswert: α-Eleostearinsäure (α-ESA) und ihr Methylester (α-ESA-me), beides mehrfach ungesättigte Fettsäuren natürlichen Ursprungs, zeigten senolytische Aktivität sowohl in Zellkulturen als auch in einem Mausmodell.
Die Frage der Selektivität
Jeder senolytische Kandidat steht und fällt mit seiner Selektivität: Tötet er seneszente Zellen ab, während er gesunde verschont? In den Laborversuchen induzierten beide Verbindungen bevorzugt in seneszenten Zellen Apoptose – den programmierten Zelltod. Der Mechanismus scheint den mitochondrialen Zelltodweg einzubeziehen, wenngleich die genaue molekulare Abfolge noch nicht vollständig aufgeklärt ist. Bei Mäusen waren Gewebemarker für Seneszenz nach der Behandlung reduziert, was darauf hindeutet, dass der Effekt über die Petrischale hinaus wirksam ist.
Von der Fettsäure zur klinischen Anwendung – ein weiter Weg
α-ESA kommt natürlicherweise in Bittermelone und bestimmten Pflanzensamen vor. Es handelt sich nicht um ein neuartiges Molekül, doch seine senolytischen Eigenschaften waren bislang unbekannt. Ob die für den senolytischen Effekt in Labormodellen erforderlichen Konzentrationen beim Menschen durch Ernährung, Nahrungsergänzung oder pharmazeutische Formulierungen erreichbar sind, ist noch völlig offen. Bioverfügbarkeit, Stoffwechsel und mögliche Toxizität bei wirksamen Dosen müssen erst untersucht werden, bevor eine klinische Anwendung realistisch erscheint.
Was die Studie leistet, ist eine Erweiterung des Suchraums. Senolytische Aktivität galt bislang weitgehend als Domäne synthetischer niedermolekularer Verbindungen. Die Entdeckung, dass eine Klasse natürlich vorkommender Lipide – die zudem andere biologische Funktionen erfüllen, etwa in der Membranzusammensetzung und Signalgebung – diese Aktivität aufweisen kann, eröffnet eine neue Forschungsrichtung. Die weiterreichende Schlussfolgerung: Die Biologie des Absterbens seneszenter Zellen könnte über Ansätze zugänglich sein, die bisher kaum erkundet wurden. Ob α-ESA eines Tages zu einem einsetzbaren Therapeutikum wird oder eine Laborkuriosität bleibt, ist eine Frage, die noch Jahre brauchen wird, um beantwortet zu werden.