Molekularer Klebstoff erreicht Krebsziele, die bisher außer Reichweite lagen
Die meisten Medikamente wirken, indem sie ein einzelnes Protein blockieren. Eine besondere Klasse von Molekülen, sogenannte molekulare Kleber, funktioniert jedoch anders. Sie heften zwei Proteine aneinander, die normalerweise nicht miteinander wechselwirken würden, und zwingen so eines davon, von der Zelle abgebaut zu werden. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass dieser Ansatz nun weit mehr Proteine erreichen kann als bisher angenommen.
Molekulare Kleber sind kleine Moleküle, die zwei Proteine in unmittelbare Nähe zueinander bringen. Dadurch können sie den zelleigenen Proteinabbauapparat dazu veranlassen, ein schädliches Protein zu zerstören. Eine gut untersuchte Klasse wirkt über das Protein CRBN, das Teil des Ubiquitin-Proteasom-Systems ist – jenes Zellmechanismus, der unerwünschte Proteine markiert und entfernt. Die Forschenden, die ihre Arbeit in Science veröffentlichten, stellten fest, dass CRBN-basierte molekulare Kleber das Enzym KAT2A unabhängig vom üblichen Erkennungssignal rekrutieren können.
Normalerweise erkennt CRBN ein spezifisches Markierungssignal auf zum Abbau bestimmten Proteinen, das sogenannte Degron. Der neue Befund zeigt, dass KAT2A auch ohne ein solches Signal herangezogen werden kann – einen Mechanismus, den die Forschenden als Degron-unabhängige Rekrutierung bezeichnen. Das erweitert das Spektrum der Proteine, die CRBN-basierte Wirkstoffe ansteuern könnten, erheblich.
Bedeutung für die Wirkstoffforschung
Viele Proteine, die das Krebswachstum antreiben, besitzen keine offensichtliche Bindungsstelle für konventionelle Medikamente. Molekulare Kleber bieten eine Alternative: Statt ein Protein zu blockieren, bewirken sie dessen Abbau. Die Entdeckung der Degron-unabhängigen Rekrutierung eröffnet eine neue Kategorie potenziell angreifbarer Proteine – darunter solche, die bisher als nicht mit Wirkstoffen adressierbar galten.
KAT2A ist an der Regulation der Genaktivität in verschiedenen Zelltypen beteiligt, darunter auch Immunzellen. Ob dieser Signalweg für altersbedingte Erkrankungen relevant ist, bleibt spekulativ, doch die mechanistische Erweiterung ist für künftige Forschungsrichtungen sowohl in der Onkologie als auch in der Alternsbiologie von Bedeutung.
Stand der Forschung
Die Ergebnisse basieren auf Zell- und Biochemieexperimenten. Klinische Anwendungen sind noch in weiter Ferne. Die Studie ist mechanistisch ausgerichtet und zielt darauf ab, die Möglichkeiten einer vielversprechenden Wirkstoffklasse besser zu charakterisieren. Weitere Optimierungen und Sicherheitsprüfungen sind erforderlich, bevor eine Übertragung auf Patientinnen und Patienten möglich ist.
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